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笼子里的实验室大鼠 | 图源：wikipedia.org伦理争议导 读 最近，一则 “公鼠怀孕” 的新闻，让科研的伦理问题再次受到关注和讨论。对于动物实验，科学家们需要考虑哪些伦理问题？为何这一实验会引发人们对科研伦理问题的争论？关于伦理敏感性研究，科学家们应如何展开工作？撰文｜王一苇责编｜陈晓雪 ● 　● 　●6月初，一项 “公鼠怀孕” 实验引起争议。中国科学家通过阉割雄鼠、缝合雄鼠和雌鼠交换血液、给雄鼠移植子宫、再向子宫中移植胚胎的方式，从雄鼠体内发育、剖产出了10只幼鼠。最初，媒体报道以 “中国科学家成功让公鼠怀孕” 为题，引起人们对 “男性怀孕” 可能性的讨论。而随着对实验过程的进一步了解，不少人认为 “公鼠怀孕” 背后的实验动物代价太大，且实验价值低，质疑该实验不符合伦理规范。这项研究最早于6月10日发表于生命科学预印本平台BioRxiv [1]，6月16日更新 [2]。作者有两位，分别为海军军医大学海军医学院教育机构实验教学示范中心、海军军医大学海军医学院营养与食品卫生系张荣佳和海军军医大学附属长海医院妇产科刘玉环。目前该研究尚未正式发表，未经同行评议。该研究的意义何在？为何会引发关于研究伦理的争议？《知识分子》访谈的相关专家认为，实验 “有创新”，但 “没必要”，折射出多个层次的伦理问题。作者张荣佳回复《知识分子》称，目前不方便回答研究相关问题，“我们只是科学研究者，只是想单纯做实验”。而在一份公开声明中，他则称 “没有做错任何事”，认为该研究遭到了许多非专业领域人士的误解，并表示研究仍是预发表状态仍有改进空间，但在 “认真考虑后” 已向BioRxiv提交撤稿请求。随后，他又发表声明称，已经给Biorxiv写信停止撤稿，因为他们没做错什么，只是演示了一个动物实验。“在Biorxiv上发布这篇文章之后，我们遭遇了太多的非科学上的攻击，我们对此很伤心。科学研究只是仅仅讨论科学问题，也需要时间证实。请不要把非科学的因素带入我们的科研工作。”张荣佳写道。技术上可有创新？科学上意义几何？“公鼠怀孕” 史无前例，但充满科幻感的新闻背后，其科学价值究竟几何？根据论文描述，该研究的实验步骤分为四步：首先，通过手术将一只雄性被阉割大鼠和一只雌性大鼠缝合在一起，制造能交换血液、共享体内微环境的 “连体鼠”；八周后，向雄性大鼠体内移植子宫；待其恢复后，再分别向雄鼠和雌鼠的子宫内移植囊胚期的胚胎（通常指胎龄为5天的大鼠胚胎[4]）；最后，在胚胎发育至21.5天时，实行剖腹产。公鼠怀孕实验里的“连体鼠”示意图 | 图源[1]研究者在实验中发现，只有当连体鼠里的雌鼠也怀孕时，暴露在雌鼠血液环境中的雄鼠才可能怀孕，而且雄鼠的怀孕成功率非常低。最终163对 “连体鼠” 中，仅有6只雄鼠成功 “受孕”，成功率3.68%；向雄鼠移植的280个胚胎中仅10个胚胎发育成功，成功率3.57%。研究者称，此实验之前，雄性哺乳动物怀孕还未有先例，而这项实验 “揭示了大鼠胚胎在雄性连体生物体内正常发育的可能性，这可能对生殖生物学产生深远影响”。至于为什么要开展这项实验，论文的摘要和开头称，自然界中雄性怀孕现象非常少见，哺乳动物均为雌性怀孕，“但是，仍不清楚雄性哺乳动物是否有潜力怀孕并成胎。”研究者假设，影响雄性哺乳动物怀孕的有两个因素：缺少胚胎着床和孕育的子宫；以及缺少促进子宫内膜生长和胚胎着床孕育的雌性微环境。“在这项研究中，我们调查在大鼠模型中以现有手段解决假设中的限制后，是否可以实现雄性怀孕和活产。” 论文如是表述道。《知识分子》查阅资料发现，“连体鼠” 的一些操作虽然出乎普通人意料，却并非该实验首创。比如将两个动物个体的血液循环系统连在一起，曾被用于研究小鼠伤口愈合、大鼠肝脏重生等机理 [12]。广西医科大学第一附属医院生殖医学研究中心副主任杨一华博士向《知识分子》表示，该实验称不上 “雄性哺乳动物怀孕”，因为实质怀孕的连体鼠不是独立的个体，得依靠连体雌鼠供血并提供妊娠所需的激素环境，和真正的 “雄性子宫移植” 等技术有本质不同。杨一华介绍，人类子宫移植属于 “修复” 人体机能范畴，与肾移植、肝移植等类似，与公鼠怀孕实验有明显差别。另外，目前，解决女性不孕问题，子宫移植已是有成功先例的办法。2014年，瑞典一名先天性子宫缺失的患者接受子宫移植后生出了健康的婴儿，是世界上首例报道的子宫移植后活产 [5]。在中国，2015年陕西省西京医院成功实施了国内首例人子宫移植手术，就是将母亲的子宫移植给先天无子宫的女儿 [6]。而针对天生不具备胚胎和胎儿发育结构的跨性别女性，由于供体供不应求和大部分技术仍然空白，出于安全和伦理考虑，目前的国际标准 [7] 建议只允许为遗传学上的女性提供子宫移植。不过，在给《知识分子》的邮件回复中，纽约大学医学院的生物伦理学教授亚瑟·卡普兰（Arthur Caplan）表示，即使是针对失去子宫或无子宫女性，子宫移植技术目前仍然是创新而具有实验性的。另有评论认为，上述大鼠实验在生殖科学方面有一定价值，通过雄性大鼠孕育胎儿成活的比例明显低于雌性大鼠的实验结论，判断除了子宫和雌激素，还存在其他影响胎儿发育的复杂因素。[8]杨一华认为，上述说法比较牵强，该实验只是报道了一些现象，并未明确指出究竟什么具体因素导致连体鼠中雄鼠活产率低。论文提到，雄鼠在连体后，体内睾酮水平有所降低但仍高于普通母鼠。而在人类妊娠中，女性体内过高的睾酮有可能导致自然流产发生，这个现象已经是业内的共识。该论文的作者并未在论文中提到其实验是否旨在为尚未完全成熟的生殖学技术，如人造子宫等，提供参考。一些学者认为，即使实验有这样的参考意义，其优先级也不大。例如，卡普兰就评论说，该实验在不孕治疗和其他相关健康需求中的优先级很低。杨一华还指出，体外胚胎培养技术也已逐渐成熟，“雄性怀孕” 实验几乎没有必要。曾有多项实验利用体外人造子宫孕育哺乳动物胚胎，如羊、小鼠等。今年3月，以色列科学家在《自然》发文，将孕育5天的小鼠胚胎植入体外的 “人造子宫” 环境，发育到第11天时已成为具有所有小鼠特征的胎儿 [9]。中国人民大学哲学院教授、科技哲学领域专家刘永谋撰文评论认为，这个实验把公鼠作为营养提供工具，而其他步骤相当于器官移植、变性手术加人工代孕，在科学研究上没有意义。[10]论文引起争议后，第一作者张荣佳在PubPeer网站上发表声明[3]，称 “仅仅因为好奇心才做了这些实验”。他就实验伦理问题做了一些回应，并强调这份论文仅仅是一份预印本，不应被引用作科学事实，但并未详述研究的具体意义。据《健康界》，这一声明发表于6月19日[15]。是否保障了动物福利？面对该实验，有人认为动物福利未能得到保障，更有人担忧允许此类实验可能会造成更严重的伦理问题。论文作者则表示，他们已经遵循了减少动物使用和减少动物痛苦的伦理原则。根据《实验动物福利伦理审查指南》国家标准 [11]，动物使用应遵循3R原则，即实验动物的替代（replacement）、减少（reduction）和优化（refinement）原则。其中，为获得特定数量及准确的信息，尽量减少实验动物的使用数量；而对必须使用的实验动物，尽量减低非人道方法的使用频率及危害程度。论文中并非没有考虑动物伦理。在 “材料和方法” 一节，作者提到，所有实验过程都依据当地动物伦理规范，已经减少了60只实验动物的使用，且所有的手术操作是在麻醉情况下进行的，大鼠未显示出痛苦迹象。剖腹产的使用也是为了减少分娩痛苦。张荣佳在PubPeer网站上的声明也强调了以上几点，并表示连体鼠操作并非该实验独创，而是早有先例。杨一华认为，实验中 “大鼠雌雄同体” 的技术，不仅未能简化传统的分娩模式，还给实验动物增加了额外的痛苦。“为了让一只雄鼠怀孕，而用来多只雌鼠来进行子宫的移植、胚胎移植以及建立连体的关系，这样的实验设计增加了动物的痛苦，有悖实验的初心。” 他向《知识分子》表示。杨一华认为，该 “雄鼠怀孕” 对应数只雌鼠的牺牲，且不是独立的个体，得依靠连体雌鼠的血供，提供妊娠所需的激素环境，违背尽量减少实验动物数量的伦理原则。同时，实验中的公鼠并没有真正意义上的怀孕，仅仅是一个承载胚胎的工具，这与尊重和不伤害原则有冲突。北京协和医学院人文和社会科学学院教授张新庆认为，研究人员在论文中提到实验动物应遵循 “3R” 原则及其他相关伦理规范，说明他们有一定的科研伦理意识。但3R原则通常只适用于常规动物实验，而对于这样存在较大伦理争议、又对实验动物带来可预见的较大伤害的开创性的公鼠受孕实验，需要事前公开讨论其实验必要性和伦理可接受性。“伦理审查应该是0或1的问题。” 张新庆说，“现在的问题不是动物默认能用，用5个还是用8个的问题，而是要用和不要用的问题。根本问题没解决，减少就谈不上。” 他表示，进行这样的动物研究，首先需要作者所在机构的伦理委员会来审查和批准。鉴于该前沿探索性研究项目在科学价值和伦理可接受性存在的潜在认识分歧，建议机构伦理委员会可以聘请独立的科学顾问和伦理顾问来加强审查能力，但这些外聘专家不参与最后的投票表决。每一位伦理委员会要作出独立的伦理判断，科研人员要尊重审批结果。他还指出，这篇论文的研究者并未在文中交代机构伦理委员会是否有审查、伦理审查的批号是什么。该论文致谢部分提及，研究由国家自然科学基金委的两项基金支持。《知识分子》查询基金编号，发现这两项研究分别为青年科学基金项目下张荣佳负责的 “氦气预适应通过A2aR/Src/PI3k/Akt通路保护肝脏缺血再灌注损伤的研究”，2015年获批；和科学部主任基金项目/应急管理项目下刘玉环负责的 “氢气通过抑制ROS/PI3k/Akt通路防治子宫内膜异位症的研究”，2016年获批。据了解，此类研究一般由课题负责人所在科研院所向依托单位提出申请，由所在院所的伦理委员会开展审核。课题组在设计标书时，需要写明用什么动物、用多少，是否遵循3R原则等，才能获得伦理委员会的批件。项目递交国家自然基金委时则需提供此批件。目前尚不清楚该论文是否获得作者所在单位伦理委员会的批件。6月23日，论文第一作者张荣佳回复《知识分子》邮件称，目前不方便回答任何问题。“请给我们时间，等到正式投稿出版后会回答所有问题。我们只是科学研究者，只想单纯做实验。就我个人而言，我就是想要追求最纯粹的科学答案，仅此而已。”伦理敏感议题研究该如何开展如果说从动物伦理上来说，这一研究对于动物的 “伤害” 已经让很多人无法理解，而涉及到 “这对人类意味着什么”，研究引发的相关的批评更多了。卡普兰向《知识分子》表示，这项研究还是一项 “非常早期的工作”，确实展示了在其他物种甚至人类中雄性可以怀孕的证据，但如果要用在人体上是 “极端不合伦理的”，胚胎的风险太高，连体的操作更是 “不可接受的”。张荣佳在PubPeer上的声明强调，这仅是一个动物实验，不应该与人相联系，并表示该实验的结果，即雄鼠受孕成功率极低，恰恰证明了该实验在人身上不可行。“如果我们的结果正确，这几乎是人类男性怀孕的死刑通知。”他同时表示，实验操作中雄性大鼠暴露在孕期（雌性）血液，而这一操作不适用于人类。张新庆认为，这类研究属于有道德敏感性的研究，引发社会公众关于类似 “男人怀孕” 这样的偏离科学轨道的滑稽议题，在一定程度上败坏科学家的道德形象，出现 “道德滑坡效应”，科学家因此需谨慎对待。他说，科学家有好奇心，想探索自然生命的奥秘，这无可厚非，科学界和社会公众也应该鼓励自由探索；“我总体的感觉是，本文作者有强烈的科研好奇心，觉得这项动物实验有助于生殖科学的发展，自己有遵循了3R原则，自然就没有太大的伦理问题了，也就可以这么研究了，” 他说。“但是，在大科学时代，研究往往不是为了科学而科学。伴随着科研伦理治理体系的不断完善，动物实验也要遵循伦理规范，负责任地开展研究。”张新庆说，目前除了3R，一些学者倡导了动物实验要遵循4R原则，即多一个 “responsibility”（责任）。“这是说科学家应该承担更多的社会责任。”他认为，动物实验的伦理判断应该重点思考三方面：第一个是是否具有科学价值，以及当下开展此类实验的必要性和可行性；第二是，对于实验动物的伤害、造成的痛苦是否可以接受；第三个则是 “4R原则”。“这个研究虽然是在大鼠身上做的，但人们很容易就想到将来男人能不能怀孕，子宫能不能移植，男女是否会平等地经受这种痛苦。读者不太关心公鼠怀孕本身的情况，但会联想到用到人身上的可能性和可行性。显然，科研人员在设计此类研究之前，以及伦理委员会在审查此类项目过程中，要充分考虑到广泛的社会伦理影响。”一个前车之鉴是，当一项2013年的小鼠研究发现老年小鼠在接受年轻小鼠的血液后一些衰老的性状消失后，即有人成立公司，售卖年轻血液助人 “重获能量”，以至于美国食品药品管理局（FDA）不得不发表声明，警告这类输血行为并不能抗衰老，还可能有安全隐患。[13]张新庆指出，科学家在进行有有重大伦理争议性的动物实验或人体试验之前，也可以采取其他方式来判断一下伦理风险的大小，以及学术共同体和社会公众的接受程度。他举例说，2020年3月，罗格斯大学、哈佛大学等机构的研究人员就公开提案，以 “人体挑战试验” 以加快新冠疫苗研发，让成人志愿者主动感染病毒，测试疫苗效果，而非以传统Ⅲ期临床试验方式测试志愿者在真实世界中的感染率。此后，学术界就对此颇有争议的研究提议展开的激烈的讨论 [14]。社会各界似乎并没有给出绝对的理由来禁止此类人体挑战疫苗试验。2021年2月17日，英国科研人员在获得机构伦理委员会的审批后，正式启动了全球首个有关新冠病毒的 “人体挑战试验，90名18岁到30岁的健康受试者进行了新冠病毒的感染和疫苗的接种及监测。“在欧美国家，做有巨大伦理争议的、甚至影响科学家道德形象的重大前沿探索问题，都是小心翼翼的，先做一个理想实验，征求同行包括伦理专家和社会的反应，试试水，看看大家反应怎么样。如果反应极其强烈，就要暂时缓一缓或断然终止此类研究，这就是科学家的社会责任。” 注：柴逸涵对本文亦有贡献。参考资料：[1]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.09.447686v1[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.09.447686v2[3]https://pubpeer.com/publications/E518E9A3517B09B8A51E8DFBE1C0AE[4]https://www.biomart.cn/mobile/experiment/article/18750.htm[5]https://www.bbc.com/news/health-29485996[6]http://www.81.cn/zghjy/2015-11/25/content_6784928.htm[7]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1432-2277.2012.01438.x[8]http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=438991&do=blog&id=1291986[9]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03416-3[10]https://mp.weixin.qq.com/s/evvidUk2WV3UAa1PnQQF6Q[11]https://www.lac.pku.edu.cn/docs/20200227111544292237.pdf[12]https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/parabiosis[13]https://www.vox.com/the-goods/2019/2/19/18232259/fda-young-blood-transfusion-safety-concerns[14]https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/42639016/jiaa152.pdf?sequence=4&isAllowed=y[15]https://card.weibo.com/article/m/show/id/2309404653502872813969